Comment le poison le plus honni du XXᵉ siècle est devenu une arme contre le cancer

La cicatrice

Il est, dans l’histoire de la médecine, peu de mots qui font encore frémir comme celui-là : thalidomide.

À la fin des années 1950, cette molécule fut vendue comme un sédatif miracle, doux, sans danger, idéal contre les nausées de la grossesse. On la diffusa dans des dizaines de pays — sous le nom de Contergan en Allemagne, de Softenon en Belgique. Des femmes enceintes en prirent par milliers. Ce fut l’une des plus grandes catastrophes sanitaires de tous les temps : plus de dix mille enfants naquirent porteurs de malformations gravissimes, les membres absents ou réduits à des moignons, et la moitié d’entre eux ne survécut pas aux premiers mois[1]. Le produit fut retiré en catastrophe. Les procès s’étirèrent sur des décennies. Et le nom entra dans la mémoire collective comme une cicatrice — l’exemple même de ce que la médecine devait s’interdire à jamais.

C’est d’ailleurs de ce désastre qu’est née la pharmacovigilance moderne : la surveillance organisée des effets indésirables des médicaments, que nous devons, par un terrible paradoxe, aux enfants de la thalidomide.

Pendant près de quarante ans, la molécule maudite ne fut plus évoquée que comme une leçon d’horreur. Personne n’imaginait qu’elle reviendrait un jour — et moins encore qu’elle reviendrait en sauveuse.

J’ai eu la chance, ou l’étrange privilège, d’être aux premières loges de cette résurrection. J’étais délégué médical, chargé de porter ce médicament ressuscité dans les services d’hématologie français. Et l’histoire que je veux raconter ici n’est pas la mienne : c’est celle d’une molécule, d’une poignée de chercheurs visionnaires, et de la façon dont une tragédie peut receler le principe actif d’une guérison.

L’intuition de l’Arkansas

La renaissance de la thalidomide n’est pas venue d’un laboratoire, mais d’une intuition clinique, à l’autre bout du monde.

Au Myeloma Center de l’Université d’Arkansas travaillait un homme obstiné, le docteur Bart Barlogie. Son ennemi était le myélome multiple, ce cancer de la moelle osseuse où prolifèrent les plasmocytes — des cellules qui envahissent l’os et saturent le sang d’une protéine anormale. Une maladie alors presque toujours fatale.

Une idée le hantait. Ces cellules malignes, pour proliférer, ont besoin de sang ; elles se fabriquent leurs propres vaisseaux. C’est ce qu’on appelle l’angiogenèse. Et si l’on coupait les vivres ? Si l’on empêchait ces vaisseaux de se former ? Or la thalidomide était justement connue pour ses propriétés anti-angiogéniques. C’était même, tragiquement, par ce mécanisme qu’elle avait jadis empêché les membres des fœtus de se former : la molécule qui avait mutilé pouvait peut-être, retournée comme un gant, étouffer une tumeur.

Au congrès de la Société américaine d’hématologie de décembre 1998, Barlogie présenta ses résultats. Ce fut un coup de tonnerre[2]. Chez des patients en échec de tout, atteints de myélome avancé ou réfractaire, près d’un tiers voyaient leur protéine monoclonale chuter de façon significative. Pour ces malades condamnés, c’était inespéré. Le médicament que la médecine avait banni redevenait, dans une autre maladie, un traitement qui prolongeait des vies.

On comprendrait plus tard que la thalidomide n’agit pas seulement sur les vaisseaux : elle est aussi immunomodulatrice, elle réveille les défenses de l’organisme contre la tumeur. Mais l’essentiel était dit. Le poison était devenu remède.

Celgene, ou le pari du destin

Encore fallait-il que quelqu’un osât industrialiser ce remède maudit. Ce fut une entreprise dont l’histoire est l’une des plus invraisemblables de toute la pharmacie : Celgene.

Celgene était née en 1986, essaimée d’une firme chimique, Celanese. Son projet d’origine n’avait rien à voir avec le cancer : elle cherchait des microbes capables de dévorer les déchets toxiques. Une société de dépollution[3]. Voilà d’où venait le futur géant mondial du myélome.

Son destin bascula en 1991, quand l’un de ses chimistes, Sol Barer, entendit parler de la thalidomide. Il flaira, dans cette molécule infâme, une revanche sur le sort. Le pari était fou : bâtir l’avenir d’une entreprise sur le médicament le plus haï de l’histoire. Le chemin fut périlleux. En 1997, Celgene frôla la faillite — il ne lui restait, dit-on, que deux semaines de trésorerie, avant que son patron John Jackson ne réunît dans l’urgence les fonds qui la sauvèrent[4]. Un an plus tard, en 1998, la thalidomide obtenait sa première autorisation américaine — non dans le cancer, mais dans une complication de la lèpre, sous le nom de Thalomid[5]. C’était la porte d’entrée. Derrière, il y avait le myélome, et toute une lignée de molécules à venir.

Il y avait, chez Celgene, ce que ses dirigeants appelaient « une saveur Marine » : plusieurs d’entre eux avaient été officiers du corps des Marines des États-Unis. Détail qui m’a touché, car j’avais moi-même servi comme officier dans la Marine française. Lors d’un séminaire en Grèce, l’un des plus hauts dirigeants du groupe, Mark Alles — un colosse au parcours immense —, apprit que ce petit délégué français avait porté l’uniforme ; il me serra dans ses bras. Entre marins, par-delà l’Atlantique et les grades, quelque chose se comprend sans un mot. J’y reviendrai, car le destin de cet homme dit, à lui seul, toute l’ambivalence de cette épopée.

Pharmion, la petite équipe des Champs-Élysées

En Europe, ce n’était pas Celgene qui portait la molécule, mais une jeune biotech américaine à laquelle elle en avait concédé la licence : Pharmion[6]. Une start-up née en 2000 dans le Colorado, fondée par Patrick Mahaffy, dont la stratégie tenait en une phrase : repérer les molécules orphelines, négligées des géants, et leur offrir une seconde vie. La thalidomide en était. L’azacitidine, un autre médicament d’avenir, aussi.

C’est là que je suis entré dans l’histoire, en septembre 2004 — au moment précis où tout commençait.

Nous n’étions que quatre pour lancer Pharmion en France. Une poignée d’hommes — Didier Barthe, qui dirigeait l’équipe, David Chenal, Philippe Massais et moi —, dans de petits bureaux d’une rue donnant sur les Champs-Élysées, juste en face du Fouquet’s. Le contraste me frappe encore : d’un côté la brasserie du luxe, de l’autre notre minuscule commando, chargé d’une mission démesurée. Nous étions une famille plus qu’une entreprise.

Ce qui m’a saisi, dès les premiers jours, ce ne fut pas le décor : ce furent nos formateurs. Car pour nous apprendre ces maladies, Pharmion n’avait pas fait venir des consultants, mais le panthéon vivant de l’hématologie française. Michel Attal et Jean-Luc Harousseau, les pères de l’autogreffe dans le myélome. Thierry Facon et Cyrille Hulin, qui s’apprêtaient à révolutionner la première ligne de traitement. Pierre Fenaux et François Dreyfus pour les myélodysplasies, Hervé Dombret pour les leucémies. Des maîtres. J’écoutais ces sommités, et je mesurais l’enjeu : nous n’allions pas seulement vendre un médicament, nous allions accompagner une révolution thérapeutique — des game changers, comme on dit aujourd’hui.

Le terrain : entrer avec un médicament maudit

Entrer dans un service d’hématologie, en 2004, avec la thalidomide sous le bras, n’était pas un acte ordinaire.

Les praticiens les plus chevronnés avaient été formés avec le souvenir de l’affaire. Ils en gardaient la mémoire d’un médicament damné. La défiance que je rencontrais n’était pas un obstacle commercial : elle était légitime, et il fallait la traiter comme telle. Mon travail consistait moins à convaincre qu’à reconnaître, d’emblée, ce que le nom évoquait. Oui, vous savez ce que ce médicament a fait. Voici maintenant ce que nous avons mis en place pour que cela ne se reproduise jamais.

Car Pharmion avait bâti autour de la molécule un dispositif de prévention sans précédent[7]. Chaque boîte était numérotée, tracée. Aucune femme en âge de procréer ne pouvait recevoir le traitement sans double contraception documentée et test de grossesse négatif. Nous étions, sur le terrain, les maîtres d’œuvre de ce programme : nous distribuions d’énormes dossiers que les médecins détestaient remplir — beaucoup de paperasse. Mais c’était le prix du retour de ce médicament dans la médecine. C’était pour la sécurité du patient.

Restait l’autre défi, clinique celui-là : la tolérance. Les premières utilisations avaient employé des doses massives — jusqu’à un gramme par jour chez Barlogie. À ce niveau, les effets devenaient dévastateurs : neuropathies sévères, somnolence écrasante, constipation profonde. Certains malades en étaient épuisés, dégradés non par la maladie mais par le traitement censé les soigner. On comprit peu à peu que la toxicité dépendait de la dose cumulée, et qu’il fallait baisser, baisser encore : quatre cents milligrammes, puis deux cents, puis soixante-quinze chez les patients âgés. À ces doses, la tolérance redevenait acceptable sans que l’efficacité s’effondre.

Ce fut l’une des grandes leçons de ces années, et elle vaut pour toute la cancérologie : la bonne dose n’est pas la dose maximale. C’est la dose que le patient peut supporter durablement — celle qui le laisse vivre avec son traitement, et pas seulement survivre à sa maladie.

Un homme l’a démontré avec courage, et l’a payé de longues années de silence : le professeur Ibrahim Yakoub-Agha, à Lille, qui conduisit pour l’Intergroupe Francophone du Myélome un essai comparant la thalidomide à cent milligrammes contre quatre cents, chez quatre cents patients[8]. Le résultat était limpide : à cent milligrammes, on faisait presque aussi bien, avec infiniment moins d’effets indésirables. On pouvait diviser la dose par quatre. Mais diviser la dose, c’était aussi diviser le chiffre d’affaires — et l’étude, achevée en 2006 au moment où la valeur boursière de Celgene s’envolait, ne fut publiée qu’en 2012, six ans plus tard. La science du juste dosage et l’intérêt financier n’avançaient pas à la même vitesse.

La guerre des laboratoires

Le succès de la thalidomide allait engendrer, en coulisses, une bataille industrielle que j’ai vécue de l’intérieur — et qui dit beaucoup de ce qu’est, vraiment, le monde du médicament.

En France, l’Intergroupe Francophone du Myélome, sous l’impulsion de Facon et Hulin, avait bâti un protocole de première ligne d’une solidité remarquable, associant la thalidomide au melphalan et à la prednisone[9]. Les données étaient excellentes. Le traitement s’imposait. Mais cela posait un problème de taille à Celgene, propriétaire de la molécule. Car le laboratoire avait déjà en réserve l’héritière de la thalidomide : le lénalidomide, le futur Revlimid — même famille, les fameux IMiDs, mais plus puissante et moins neurotoxique. Et Celgene voulait lancer directement cette molécule neuve, plus rentable, en première ligne.

Or voilà que les hématologues français, en installant l’ancienne molécule comme standard, risquaient d’occuper le terrain pour des années. Le contraste de prix disait tout l’enjeu : la gélule de thalidomide coûtait une dizaine d’euros, celle de lénalidomide plusieurs centaines[10]. Celgene fut, dit-on, fort contrarié. Il faudrait une grande étude pour asseoir la supériorité du nouveau venu — ce fut, plus tard, l’étude FIRST.

Et c’est là que ma position devenait étrange, presque intenable : j’étais le délégué d’une petite société sous licence, porteur d’un médicament dont le succès même dérangeait la stratégie de son propriétaire. C’est une réalité que l’on dit rarement : le marketing pharmaceutique n’est pas seulement l’art de vendre ce que l’on a, c’est parfois l’art de ménager le présent d’un produit tout en préparant l’avenir d’un autre. L’issue était écrite : en 2008, Celgene racheta Pharmion pour près de trois milliards de dollars[11]. L’ogre avala la proie. Je changeai d’employeur sans changer de bureau.

La thalidomide, elle, avait engendré une descendance : après le lénalidomide vint le pomalidomide, chacun plus actif dans les formes résistantes. Trois molécules filles, toutes nées de la maudite, qui firent la fortune d’un empire.

L’ombre et la lumière du prix

Il faut, par honnêteté, dire les deux visages de cette histoire.

En réhabilitant la thalidomide, Celgene a fait preuve d’un courage scientifique rare. Mais le laboratoire a aussi inventé ce que Wall Street a baptisé le modern pricing : la hausse continue, méthodique, du prix des anticancéreux. La thalidomide valait quelques dollars la gélule à son lancement dans la lèpre ; le lénalidomide, après une vingtaine de hausses successives, finirait à plus de sept cents dollars l’unité[12]. L’hématologie entrait dans l’ère des thérapies ciblées — puissantes, et terriblement coûteuses.

Cette dérive a fini par appeler des comptes. En 2020, Mark Alles — ce même colosse qui m’avait serré dans ses bras entre marins — fut convoqué devant une commission de la Chambre des représentants pour s’expliquer sur ces hausses[13]. J’ai suivi cela avec un sentiment étrange. Je connaissais l’homme, sa chaleur, ses valeurs revendiquées de Marine. Et je le voyais sommé de rendre raison d’un système qui le dépassait, comme il nous dépasse tous. C’est cela, l’ambivalence de cette aventure : des hommes de bien, pris dans une machine dont la logique financière échappe aux intentions individuelles.

Mais il y a aussi une lumière, et elle est française. En 2014, sous l’impulsion de Franck Auvray, le directeur général de la filiale française — un pharmacien qui mettait le malade au cœur de tout —, Celgene signa avec les autorités l’un des tout premiers « contrats de performance » du médicament[14]. Le principe tenait en une phrase que je n’ai jamais oubliée : quand le traitement bénéficie au patient, l’assurance maladie paie ; quand il n’apporte rien, c’est le laboratoire qui rembourse. Le « satisfait ou remboursé » du médicament. Voilà le contrepoint exact du modern pricing : non plus faire monter le prix coûte que coûte, mais ne facturer que ce qui soigne vraiment. Bien joué, Franck.

Ce qui a changé

La portée de ces années ne s’est mesurée qu’avec le temps.

Lorsque j’ai commencé, en 2004, la médiane de survie du myélome multiple était d’environ trois ans. C’était le chiffre que nous donnions aux médecins, et il pesait lourd dans le silence des consultations. En vingt ans, cette médiane a doublé, dépassant aujourd’hui six ans, et continue de croître[15]. On obtient de bonnes réponses dans deux tiers des cas, là où l’on n’en obtenait qu’un tiers. Cette transformation, on la doit à l’enchaînement des innovations ouvert par la thalidomide : après elle vinrent le bortézomib, le lénalidomide, le pomalidomide, puis les anticorps monoclonaux dirigés contre le CD38, et enfin les cellules CAR-T — ces globules blancs reprogrammés qui, en une seule perfusion, maintiennent aujourd’hui près d’un tiers des patients lourdement traités en vie et sans rechute plusieurs années plus tard[16]. Certains experts osent désormais, à voix prudente, le mot que l’on n’osait jamais prononcer dans cette maladie : guérison.

Tout cela a commencé avec une molécule que l’humanité avait condamnée.

Le poison qui soigne

Je repense souvent à cette étrange leçon. La thalidomide a privé plus de dix mille enfants de leurs membres ; puis, un demi-siècle plus tard, elle a prolongé des centaines de milliers de vies à travers le monde. Le même mécanisme moléculaire qui empêchait un membre de se former empêche un cancer de proliférer. Le poison et le remède n’étaient qu’une seule et même substance, selon le regard qu’on portait sur elle, la maladie qu’on visait, la dose qu’on choisissait.

C’est peut-être cela que ces années m’ont appris. Qu’un médicament ne vaut jamais en lui-même, mais par la main qui le prescrit, le regard qui l’accompagne, l’attention portée à l’être fragile qui le reçoit. La science peut ressusciter un poison ; seul le soin en fait un bienfait.

Nous sommes tous fragiles. Nous avons tous, un jour, besoin d’être accompagnés. Et j’ai eu la chance rare d’être le témoin d’un moment où la médecine, en se penchant sur sa pire erreur, y a trouvé l’une de ses plus belles victoires.

DiBu

Notes

  1. À la fin des années 1950 et au début des années 1960, la thalidomide fut commercialisée dans 46 pays sous des dizaines de noms de marque. On estime à plus de 10 000 le nombre d’enfants nés avec de graves malformations (dont la phocomélie), auxquels s’ajoutent des milliers de fausses couches ; environ la moitié des nouveau-nés atteints moururent dans les premiers mois. C’est cette catastrophe qui est à l’origine des systèmes modernes de pharmacovigilance. ↩︎
  2. B. Barlogie et coll., présentation au congrès de l’American Society of Hematology (ASH), décembre 1998 ; résultats publiés par Singhal S. et coll., « Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma », New England Journal of Medicine, 1999, 341:1565-1571. Environ un tiers des patients atteints de myélome avancé répondaient au traitement. ↩︎
  3. Celgene fut essaimée de l’entreprise chimique Celanese en 1986 et entra en bourse au NASDAQ (CELG) le 28 juillet 1987. Son orientation initiale concernait notamment le traitement biologique de déchets avant son virage vers la thalidomide au début des années 1990. ↩︎
  4. En 1997, au bord de l’insolvabilité, Celgene fut sauvée par son PDG John Jackson, ancien officier des Marines, qui réunit en urgence environ 18 millions de dollars de financement. ↩︎
  5. La FDA autorisa la thalidomide (Thalomid) en juillet 1998 pour le traitement de l’érythème noueux lépreux, complication de la lèpre — première autorisation officielle de la molécule aux États-Unis. L’indication dans le myélome multiple ne viendra qu’en 2006. ↩︎
  6. Pharmion Corporation, biotech fondée en 2000 à Boulder (Colorado) par Patrick Mahaffy, avait signé en 2001 un accord de licence avec Celgene pour commercialiser la thalidomide en Europe et sur de nombreux marchés internationaux, et acquis par ailleurs les droits mondiaux de l’azacitidine. ↩︎
  7. Pharmion Risk Management Program (PRMP) : déclinaison du programme américain S.T.E.P.S. (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety), destiné à prévenir toute exposition fœtale à la thalidomide. ↩︎
  8. I. Yakoub-Agha, C. Hulin et coll. (Intergroupe Francophone du Myélome), essai randomisé comparant thalidomide 100 mg/j et 400 mg/j chez 400 patients atteints de myélome en rechute ou réfractaire ; le bras 100 mg était significativement mieux toléré. Étude achevée en 2006, publiée dans European Journal of Haematology, mars 2012, 88(3):249-259. ↩︎
  9. Protocole melphalan–prednisone–thalidomide (MP-T), essai IFM 99/06 de l’Intergroupe Francophone du Myélome, qui établit l’association comme standard de première ligne chez le sujet âgé. ↩︎
  10. Les prix exacts à la gélule en France relèvent de tarifs hospitaliers non publics ; les ordres de grandeur indiqués (une dizaine d’euros pour la thalidomide, plusieurs centaines pour le lénalidomide) sont cohérents avec un coût mensuel de traitement de plusieurs milliers d’euros pour le Revlimid. ↩︎
  11. Celgene annonça en novembre 2007 l’acquisition de Pharmion pour 72 dollars par action, soit environ 2,9 milliards de dollars ; l’opération fut finalisée le 7 mars 2008. ↩︎
  12. Selon l’enquête de la commission de surveillance de la Chambre des représentants américaine (2020), le prix du Revlimid (lénalidomide) est passé de 215 dollars la gélule à son lancement en 2005 à plus de 700 dollars après une vingtaine de hausses successives. ↩︎
  13. Mark Alles, ancien PDG de Celgene, fut auditionné le 30 septembre 2020 par la commission de surveillance et de réforme de la Chambre des représentants, dans le cadre d’une enquête sur les pratiques de prix de l’industrie pharmaceutique. ↩︎
  14. Accord conclu en 2014 entre Celgene France et le Comité économique des produits de santé (CEPS), reposant sur un registre de suivi des patients et un mécanisme de « paiement au bénéfice » : remboursement de l’assurance maladie par le laboratoire en cas d’inefficacité du traitement. L’un des tout premiers contrats de performance dans le médicament en France. ↩︎
  15. La médiane de survie du myélome multiple a approximativement doublé en vingt ans, passant d’environ trois ans à plus de six ans, grâce à l’introduction successive de la thalidomide, du bortézomib, du lénalidomide, du pomalidomide, des anticorps monoclonaux et des thérapies cellulaires. ↩︎
  16. Essai CARTITUDE-1 : après une perfusion unique de ciltacabtagene autoleucel (CAR-T anti-BCMA), environ un tiers des patients lourdement prétraités demeuraient vivants et sans progression à cinq ans, sans traitement d’entretien. ↩︎